ОМОЛОДЖУЮЧИЙ ЕФЕКТ ТА ПЕРЕНОСИМІСТЬ ГІБРИДНОЇ ГІАЛУРОНОВОЇ КИСЛОТИ НА ДЕКОЛЬТЕ: ПІЛОТНЕ ПРОСПЕКТИВНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Вступ

Ознаки старіння особливо помітні в ділянці декольте, і попит на омолодження грудей зростає [1, 2]. Епідерміс та дерма в області декольте тонші, ніж в інших областях, таких як обличчя [1, 3], підшкірної жирової тканини та сальних залоз менше [2, 4]. Крім того, декольте постійно піддається дії м’яза платизму [5], що призводить до утворення зморшок у ділянці шиї, а також у середній та глибокій грудній клітці [6]. Ці фактори впливають на старіння шкіри в ділянці декольте [7] і роблять її омолодження складним у частині переносимості та ефективності.

Старіння шкіри спричиняється двома факторами: інтервалом часу (внутрішнє старіння) та змінами від сонячного впливу (зовнішнє старіння) [8, 9]. Внутрішнє старіння, спричинене клітинним старінням, призводить до згладжування дермоепідермального з’єднання (DEJ) та зменшення товщини дерми. Внутрішньо постаріла шкіра характеризується сухістю, тонкістю та пізньою появою дрібних зморшок. [2]. Навпаки, шкіра, що постаріла зовнішньо, характеризується швидкою деградацією і зміною екстрацелюлярної матриці (ECM), викликаної активацією металопротеїнів (MMP) і підвищеною стимуляцією від впливу ультрафіолетових променів. Як наслідок, шкіра від фотостаріння стаєгрубою, пухкою та зморшкуватою [10, 11]. Ці два процеси є накопичувальними і призводять до значних змін структури та щільності колагену, глікозакоміногліканів (GAG) та еластичних волокон в папілярній та ретикулярній дермі [12-14]. Внаслідок старіння шкіра втрачає свою здатність утримувати вологу з часом, стає грубішою і менш пружною [15]. Крім впливу на глікозакоміноглікани (GAG), процес старіння істотно посилює біосинтез гіалуронової кислоти (ГК) [16-18].

ГК являє собою полісахарид, що складається з повторюваних ланок дисахаридів.

D-глюкуронової кислоти та N-ацетил-D-глюкозаміну, що в екстрацелюлярній матриці ЕЦМ сполучних тканин зв’язується з протеогліканами, фібронектином та колагеном. ГК підтримує об’єм та водний баланс шкіри [19]. ГК має потужну гідрофільну властивість [20], розчиняється у воді для утворення в’язких гелів [21, 22]. Тому ГК часто використовується як ін’єкційна сполука для відновлення пружності шкіри, а також коригування зморшок та складок шкіри [22]. ГК може піддаватися певній мірі поперечного зшивання [23] з метою пом’якшення її реологічних та водоутримуючих властивостей, а також підвищення часу її деградації [22]. Характер реагентів, що використовуються для поперечної зшивки ГК, ступені зшивання та тип міжта внутрішньомолекулярних зв’язків, які можуть бути створені, дуже різні [24, 25], а «оптимальний» ступінь зшивання ще не визначений [26]. Відповідно, стійкість, переносимість та загальний потенціал різних зшитих формул повинні оцінюватися в кожному конкретному випадку [27].

Нещодавно було запропоновано низку рецептур на основі ГК (IAL-System, Fidia, АбаноТерме, Італія) для омолодження зморшок, починаючи від дрібних до глибоких, що потребують постійного збільшення обсягу [28, 29]. Одна з таких рецептур (IAL-System ACP, надалі скорочено ГК-ACP) містить ГК, яка піддається реакції автозшивання для створення між-і внутрішньомолекулярних зв’язків між мономерами ГК [30, 31]. Будучи автоматично зшитою, ГК-ACP не містить залишкових хімічних речовин і піддається повільному розпаду, що підвищує показники її безпеки.

Було показано, що ГК-ACP катаболізується через фізіологічний шлях розпаду ГК, що завершується виділенням CO2 та H2O [31]. В результаті цього відбувається виділення фрагментів ГК, що складаються також із вихідних мономерів у 200 кДа [30], які, у свою чергу, стимулюють розростання шкірних фібробластів та кератиноцитів [32]. Таким чином, ГК виділяється повільно, постійно збільшуючи гідратацію шкіри та забезпечуючи тривалий ефект біоревіталізації та концентрації. Крім того, ГК-ACP демонструє більш тривалий час утримання та кращу підтримку обсягу на відміну від аналогічної незшитої рецептури [33]. Таким чином, ГК-ACP рекомендується пацієнтам, які хочуть, щоб омолоджуючий ефект виглядав природнішим.

ГК-ACP довела свою ефективність в омолодженні обличчя у 22 пацієнтів, яким вдалося відновити значну еластичність та пружність шкіри [34]. Завдяки своїм омолоджуючим властивостям, ГК-ACP може також ефективно впоратися з омолодженням декольте. Однак існують анатомічні відмінності між обличчям та декольте [1-4], що вимагають прямого дослідження, яке дозволило б оцінити безпечне та ефективне використання в ділянці грудної клітки. Більше того, на думку авторів, нині немає жодних досліджень, що описують лікування декольте з використанням ГК-ACP. Відповідно, це проспективне експериментальне дослідження було спрямоване на дослідження ефективності та переносимості цієї рецептури для вищезгаданої мети.

Пацієнти та методи

Це було одноцентрове відкрите проспективне дослідження, ініційоване автором. Обстеження проводилося відповідно до Гельсінської декларації та Керівництва з належної клінічної практики. Усі пацієнти надали поінформовану згоду.

Критерії відбору: вік учасниць – від 30 до 65 років та оцінка за дерматоскопією за шкалою Біглі-Гібсона [35] (Таблиця 1) >2 та <5. Пацієнти також були повинні проходити всі навчальні процедури та подальші огляди та не мали права застосовувати іншу супутню естетичну процедуру в області декольте (таку як імплантація філера, ліфтинг, ін’єкція ботулінічного токсину, лазерна обробка або хімічний пілінг).

Були виключені учасники, які страждали на патологічні стани; які пройшли естетичне лікування в області декольте (наприклад, лазерну, пульсуючу світлову або біостимулюючу терапію) за 6 місяців до початку дослідження; сприйнятливі до розвитку атрофічних, гіпертрофічних або келоїдних рубців; які страждали на будь-яку місцеву хворобу шкіри (наприклад, інфекцією, дерматитом, дерматозом, псоріазом, екземою, розацеєю, герпесом); які проходили антикоагулянтну терапію протягом 10 днів з початку дослідження; які приймали аспірин або підвищену дозу вітаміну С протягом одного тижня з початку дослідження; були вагітними або планували вагітність; приймали будь-які досліджувані продукти протягом 30 днів з початку дослідження.

Базова оцінка

Під час набору (базовий етап) реєструвалися такі дані кожного учасника: вік, стать, історія хвороби та фототип шкіри за Фітцпатріком [36]. Учасників фотографували на одну камеру (EOS 600D, Canon, Токіо, Японія) при постійному освітленні, у положенні, коли плечі та руки покояться з боків тулуба. Пацієнти були класифіковані за шкалою Рубіна за фотостарінням [37] та шкалою Фабі-Болтона за ступенем зморшок у зоні декольте [38] (Таблиця 2).

Дерматоскопічне дослідження

З метою підвищення об’єктивності та точності оцінки пацієнти також були піддані дерматоскопічній експертизі (з використанням дерматоскопа HRMEDL7DM Dino Lite (Нарден, Нідерланди), оснащеного програмним забезпеченням Dino Capture 2.0). Дерматоскопічне дослідження зазвичай проводять для вивчення ураженої шкіри [39, 40], і тільки з недавніх пір його використовують для дослідження старіння шкіри [41, 42]. У цьому дослідженні дерматоскопія застосовувалася з метою підвищення об’єктивності та точності оцінки. Фотографії були отримані в масштабі 50х та 200х. Потім на зображеннях у масштабі 200х лінії на шкірі були оцінені за шкалою Біглі та Гібсона [35]. Оцінка завжди проводилася за трьома чітко визначеними A-C точками (Рис. 1), як описано Ванаманом та іншими, [43] з метою підвищення точності результатів проекту.

Лікування та заключні результати

Учасники пройшли перший етап лікування у момент відбору, а потім через 21 та 42 дні. Під час кожного етапу лікування 2 мл ін’єкції ГК-ACР вводили з використанням методу мікропепарування шприцем під кутом 45 градусів, коли голку на 4 мм вводили в шкіру. точково приблизно на відстані 1-1,5 см малими порціями (близько 0,02 мл) [44]. Об’єм 2 мл дозволив покрити всю потрібну область, тобто площу, обмежену зоною грудей і двома третинами середньої лінії ключиці (Рис. 2).

Дослідження за шкалою Бейлі та Гібсона з дерматоскопії та фотографування проводилося повторно на останньому етапі лікування, а потім на 80-й та 120-й день з моменту базового етапу. Дерматоскопічна оцінка виставлялася за тими ж точками A-C, що були описані раніше. Фотографування проводилося за тих самих умов освітлення, які використовувалися під час попередніх етапів.

Під час останнього обстеження пацієнтів повторно оцінювали за шкалою Фабі-Болтона. На всіх етапах обстеження учасники та дослідники ставили оцінки задоволеності за шкалою від 0 до 10, де оцінка 0 – «немає результату» та 10 – «максимальний результат». Під час кожного етапу лікування та фінального обстеження контролювалися небажані реакції. Зокрема, дослідники оцінювали такі побічні реакції та інші, які не увійшли до списку: еритема, набряклість, почервоніння, біль, свербіж, синці та висип, і відзначали їх інтенсивність за шкалою від 1 до 4 балів (відсутні, у легкій формі, в помірній формі, у серйозній формі), а також період на вирішення проблеми. При будь-яких побічних реакціях реєструвалися їх тип, дата початку та закінчення, частота, інтенсивність, а також етап дослідження, під час якого було виявлено цей побічний ефект. Дослідник оцінював взаємозв’язок побічного ефекту з використанням ГК-ACР як достовірно, ймовірно, можливо, відсутність взаємозв’язку або невідомо.

Аналіз даних

Оскільки передбачалося, що це буде попереднім експериментальним дослідженням, що ґрунтується на об’єктивних дерматоскопічних спостереженнях, було довільно встановлено кількість у 15 учасників. На початковому етапі характеристики учасників підсумовувалися шляхом калькулюючої описової статистики за всіма зареєстрованими змінними (абсолютне або відносне значення для якісних змінних, а також способи, засоби, стандартні відхилення, мінімальні та максимальні інтервали для безперервних змінних). З метою дослідження дії даного лікування під час кожного обстеження зміни балів за шкалою Біглі-Гібсона порівняно з вихідними даними були досліджені з використанням тесту Вілкоксону для парних даних, скоригованих відповідно до корекції Бонферроні. Крім того, учасники були поділені на три групи («регрес», «без змін», «прогрес») відповідно до спостеріганого результату лікування порівняно з вихідними даними. Тест Вілкоксона для парних даних використовувався для дослідження змін в агрегації.

При дослідженні дії ГК-ACР у часі бали за шкалою Біглі-Гібсона на 80-й та 120-й контрольний день порівнювалися за допомогою тесту Вілкоксона для парних даних. Частоту виникнення несприятливих реакцій було охарактеризовано з допомогою описової статистики. Тривалість і час до вирішення кожної реакції оцінювалися шляхом обчислення їхнього середнього значення та відповідного стандартного відхилення. Оцінки для безперервних змінних у цьому дослідженні представлені як середнє ± стандартне відхилення. Статистичні тести вважалися значущими, якщо p < 0,05. Усі статистичні розрахунки було виконано з використанням стандартного статистичного програмного забезпечення (Origin 9.0, Origin Lab, Нортгемптон, США).

Результати

З квітня по травень 2015 року для участі у дослідженні було зареєстровано 15 учасниць, усі жінки. У вересні 2015 року було проведено останнє контрольне обстеження.

Середній вік учасників становив 49,0 ± 8,0 (діапазон 30-65). Десять учасників (66,7%) – курці. Класифікація пацієнтів згідно з фототипом за Фітцпатриком, фотостарінням за Рубіном, за шкалою Біглі-Гібсона та шкалою Фабі-Болтона на початковому рівні наведена в Таблиці 3. Усі контрольні обстеження виконувались чітко за запланованим графіком без порушень (Таблиця 4). Під час кожного етапу лікування усі пацієнти отримували ін’єкцію ГК по 2 мл.

Кількість пацієнтів, які показують високі бали за шкалою Біглі-Гібсона, поступово скорочувалася, як показано на Рис. 3, що свідчить про покращення естетичного зовнішнього вигляду пацієнтів. Спостерігалося значне поліпшення після третього етапу ін’єкції (p = 0,017) та на останньому контрольному обстеженні (p = 0,017) порівняно з результатами на базовому етапі. Фотографії декольте підтвердили покращення зовнішнього вигляду шкіри. (Рис. 4A); дерматоскопічне обстеження (Рис. 4B) показало, що при останній ін’єкції (день 42) первинні лінії мали однакову глибину і «зіркоподібну форму», відповідні 1-му класу за шкалою Біглі-Гібсона. Більше того, ці показники також спостерігалися під час контрольного обстеження. Коли учасники були класифіковані за результатами лікування, кількість пацієнтів у групі «прогрес» на 40-й, 80-й та 120-й день значно збільшилася порівняно з базовим рівнем (Рис. 5, р < 0,05 у всіх випадках).

Показання при обстеженні на 120-й день суттєво не відрізнялися від показань обстеження на 80-й день для всіх точок виміру (точка A, p = 0,48, точка B, p = 0,74, точка C, p = 0,08), що показує, що ефект лікування зберігається з плином часу.

Результати оцінювання за шкалою Фабі-Болтона показані на Рис. 6 та в Таблиці 5. У той час як більшість учасників на початковому етапі отримали оцінки 2 та 3, а 2 учасники (13,3%) отримали 4, на контрольному обстеженні (день 120-й) більшість пацієнтів набрали 1 та 2, і ніхто не отримав оцінку 4 (Рис. 6). Зміна оцінок за шкалою Фабі-Болтона між двома тимчасовими відрізками була значною (p < 0,05) (Таблиця 5), що вказує на суттєвий прогрес учасників з плином часу.

Суб’єктивні оцінки учасників та дослідників щодо переваг лікування в основному були задовільними (≥6) протягом усього лікування та під час контрольних обстежень (Рис. 7). Загалом, учасники поставили вищі бали, ніж дослідники: найнижчий бал, який був поставлений учасниками, (два випадки), становив 7, тоді як найнижчий бал, поставлений дослідниками, становив 6 (чотири випадки). На контрольному обстеженні (120-й день спостереження) пацієнти та дослідники виставили суб’єктивну оцінку між 8 та 10 у 93,3% та 80% випадків відповідно (Рис. 7).

Що стосується безпеки, у 11 учасників були виявлені синці (73,3%), які зберігалися в середньому 5,9 ± 1,0 днів. Почервоніння спостерігалося у 8 учасників (53,3%), середня тривалість 9,1 ± 6,9 годин. Один пацієнт (6,7%) скаржився на помірні пухирі після першої ін’єкції. Усі небажані реакції були визначені та вирішені у розумний термін.

Обговорення результатів

Результати цього дослідження показують, що досліджувана рецептура ГК може забезпечити суттєве постійне та об’єктивне скорочення зморшок у ділянці декольте протягом 120 днів після першої ін’єкції. Завдяки характеру та ступеню поперечного зв’язку ГК-ACР, якому властиве поступове виділення з плином часу, забезпечуючи зволожуючу та омолоджуючу дію, а також завдяки природним властивостям зволоження та в’язкопружності природного полімеру, еластичність та пружність шкіри підвищується на тривалий період [45].

Крім того, підвищення тиску за рахунок регідратації ГК може викликати реактивацію фібробластів та виготовлення [30], що може стимулювати різке збільшення кількості фібробластів і кератиноцитів [32]. За спостереженнями цього дослідження, всі перераховані вище механізми призводять до суттєвого відновлення еластичності та пружності шкіри.

ГК-ACР вже довела свою безпеку та ефективність при лікуванні старіння обличчя [34]. Результати цього дослідження показують, що ГК-ACР також має суттєву омолоджуючу дію, а також повертає пружність шкіри в зоні грудної клітки, яка в силу своїх анатомічних характеристик [1-4] є однією з найскладніших зон для лікувальних омолоджувальних процедур в цілому та на основі ін’єкційних препаратів ГК [43].

Говорячи про омолоджуюче лікування, основною метою лікарів і пацієнтів є ефективне поліпшення естетичного стану. Що стосується естетичної користі від лікування ГК-ACР, суб’єктивні оцінки пацієнтів та дослідників були дуже високі.

Більше того, препарат ГК-ACР був ретельно розроблений та його використання є повністю безпечним. Побічні ефекти виявлялися у формі легких синців та почервонінь, що є нормальною реакцією після лікування із застосуванням внутрішньошкірних ін’єкцій. Тривалість цих проявів була в межах норми для такого виду лікування [47], також не спостерігалися будь-які вузлові утворення у місцях введення ін’єкції ні під час цього дослідження, ні в інших випадках, коли автори використовували ГКACР у своїй клінічній практиці. Відсутність появи стороннього тіла або інших серйозних реакцій може бути пов’язана з посиленими показниками безпеки ГК-ACР. Будучи автоматично (не хімічно) зшитою, вона викликає менше подразнення, чутливості чи реакції стороннього тіла. Також грудна клітка не схильна до ускладнень, що виникають через закупорення судин, до яких схильне обличчя [48]. ГК не є зшитою хімічно, що сприяє безпосередньому її розщепленню. Це може додатково знизити можливість прояву небажаних побічних ефектів після ін’єкції. Однак гіалуронідаза завжди повинна бути під рукою при введенні ін’єкційних внутрішньошкірних препаратів на основі ГК. Пацієнти, які взяли участь у цьому дослідженні, також повідомили, що не відчували больових симптомів як під час ін’єкції, так і після неї. Жодних інфекцій або серйозних побічних ефектів не було зареєстровано, і жоден пацієнт не припинив лікування через несприятливу реакцію.

Недоліками цього дослідження є невелика кількість пацієнтів та відсутність контрольної групи, яка була б оброблена іншими препаратами на основі ГК із більш довгою історією використання для омолодження декольте. Як і у випадку інших методів омолодження, ефект біоревіталізації, який може бути отриманий після ГК-ACР, не вважається однозначним; проте поки що бракує тривалого спостереження щодо збереження ефекту після застосування ГК-ACР. Для підтвердження результатів цього проспективного експериментального дослідження надалі необхідно проведення проспективних досліджень за участю більшої кількості пацієнтів та протягом більш тривалого періоду спостереження, а також за участю належної контрольної групи.

Висновки

ГК-ACР – омолоджуючий ін’єкційний медичний препарат, який досліджується у цій статті, є безпечним, добре переносимим, забезпечує довготривалу омолоджуючу дію та є ефективним засобом для розгладження зморшок в області декольте. Для підтвердження отриманих результатів подальші проспективні контрольні дослідження лікування старіння повинні проводитися за участю більшої кількості пацієнтів та у порівнянні з іншими «зшитими» препаратами на основі ГК.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють, що не мають конфліктів інтересів щодо розголошення інформації.